Un análisis de sangre; eso es suficiente para identificar a los pacientes resistentes a la radioterapia con metástasis cerebrales, según una investigación liderada por españoles que, además, ha identificado el mecanismo que provoca esta resistencia y ha encontrado un fármaco que podría utilizarse para revertir la situación.
Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Crédito: Laura M. Lombardía/CNIO.
La descripción de los hallazgos se publica este lunes en la revista Nature Medicine, en un artículo liderado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y en el que los autores proponen una nueva estrategia para pacientes con metástasis cerebrales que no responderían a la radioterapia puede beneficiarse de ella.
“Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple”, explica en un comunicado. Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO: con este trabajo “empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizar la terapia, y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”.
Una cuarta parte de las personas con cáncer corren el riesgo de metástasis cerebrales, un tipo de lesión que es difícil de tratar con medicamentos porque la barrera hematoencefálica actúa como un obstáculo para que los medicamentos ingresen al cerebro.
La radioterapia es una de las herramientas más utilizadas para tratar las metástasis, que en su mayoría se desarrollan a partir de tumores primarios de pulmón, mama y melanoma.
Sin embargo, los efectos secundarios del tratamiento pueden ser importantes y también es frecuente la reaparición de los tumores.
Por lo tanto, el equipo de Valiente se dispuso a estudiar esta resistencia. Lo hizo en modelos animales y en cultivos celulares tridimensionales de metástasis cerebrales de pacientes, que simulan tejido tumoral.
Además, analizó numerosos datos de cohortes de personas con cáncer de pulmón, mama y piel con metástasis cerebrales.
Una proteína implicada en la resistencia a la radioterapia en metástasis cerebrales
Los investigadores consiguieron identificar una vía molecular implicada en la aparición de resistencias y, en concreto, una proteína -S100A9- que funciona como indicador de sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de esta proteína, mayor resistencia.
La sorpresa fue comprobar que esta proteína se puede detectar en sangre: un análisis de sangre es suficiente para identificar a los pacientes resistentes al mencionado tratamiento.
Una de las esperanzas, indica el CNIO, es que ya se conozca un fármaco inhibidor de la molécula a la que se une S100A9 para activar la resistencia; en ensayos clínicos con humanos en fase III (la última) contra el Alzheimer se ha demostrado su seguridad.
Un fármaco que atraviesa la barrera hematoencefálica
Asimismo, explica Valiente a Efe, se ha comprobado que el fármaco es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro: “esto crea una oportunidad única, como el fármaco se está probando con otra patología, ya hay un largo camino a seguir.”
Pero antes de llegar a un ensayo clínico de metástasis cerebrales, se deben tomar otras medidas. En este trabajo, los investigadores demuestran en modelos animales y en cultivos elaborados a partir de muestras de pacientes que el fármaco podría utilizarse para lograr que las personas resistentes respondan a la radioterapia.
Esto último lo han hecho gracias a METPlatform, un sistema que permite investigar con muestras de pacientes en un contexto real, en el que las células metastásicas crecen en el microambiente tumoral que las rodea, en este caso el cerebro.
Una vez que las muestras de tejido cerebral afectado fresco o “vivo” se reciben de los hospitales, se procesan utilizando una metodología simple que permite cultivarlas durante unos días. A estos cultivos se les aplica la técnica de cribado METPlatform, que analiza el comportamiento de cientos de compuestos simultáneamente.
En este caso, el equipo eligió el fármaco que se estaba probando para el Alzheimer. En muestras de tejido cerebral de siete pacientes aplicaron radioterapia y, al ver que no respondían, la combinaron con el mencionado fármaco: todos estaban sensibles.
Ahora los investigadores están diseñando el siguiente paso, un ensayo clínico observacional con unos 200 pacientes para comprobar que la proteína S100A9 sirve como biomarcador para establecer la resistencia a la radioterapia y que un análisis de sangre la detecta.
El último paso será un ensayo para probar el fármaco que ahora se está probando para el alzhéimer en personas con metástasis cerebrales.
Según el CNIO, estos inhibidores del receptor S100A9 también podrían servir para reducir la dosis de radiación necesaria para matar las células tumorales, minimizando los efectos de la radiación sobre el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios.
“Este estudio es un ejemplo de cómo con una investigación que comienza en el laboratorio somos capaces de generar una oportunidad que puede cambiar la forma en que se está dando la radioterapia en las metástasis cerebrales”, concluye Valiente.